海院科研动态（36）| 海洋来源新型靶向抗结核活性分子的发现取得新进展

        结核病（Tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）引起的慢性传染病，以肺结核为主，是严重威胁人类健康的重大传感染疾病，每年仍有过百万人死于结核病。我国是结核病与耐药结核病高负担国家之一，2019年我国报告有约73万例，其中耐药结核病例约6.5万。因此，研发具有不同作用机制与分子结构的创新抗结核药物非常必要！

        结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶B（Mycobacterium tuberculosis protein tyrosine phosphatase, MptpB），是结核分枝杆菌侵染宿主细胞所必须的分泌型毒力因子，具有酪氨酸磷酸酶活性，已成为抗结核药物筛选的新靶点。抑制MptpB的活性可有效控制结核分枝杆菌的感染与胞内存活。因所处环境的特殊性和生物多样性，海洋微生物可提供陆地微生物中所没有的代谢产物，是发现包括抗结核药物在内的创新药物先导物的重要来源。

        我院刘岚教授研究团队运用靶向结核分枝杆菌关键毒力蛋白MptpB的抗结核筛选模型和技术体系，从海葵内附生真菌Fusarium graminearum SYSU-MS5127的代谢产物中，发现一个具有高效、特异的MptpB酶抑制作用的新结构化合物fusarielin M（图1）。该化合物对MptpB具有很强的体外抑制活性，其IC50为1.05±0.08 μM，属竞争型抑制剂（Ki=1.03 ± 0.39 μM）；表面等离子共振和分子对接软件模拟分析表明，该新化合物与MptpB的体外相互作用为KD=10.17 ± 0.90 μM，化合物上的羧基与酶催化结构（P-loop）的特有氨基酸残基（Asp165）可形成氢键互作，进而解释了该化合物对MptpB抑制的选择性和特异性。此外，新化合物能够阻断MptpB对细胞内MAPK通路的抑制作用，增加ERK1/2和p38的活化水平，可明显抑制巨噬细胞内分枝杆菌的增殖，具有低细胞毒性和结核病治疗临床应用潜力。

图1.新化合物（fusarielin M）

        该研究成果发表于中科院大类一区top期刊《Bioorganic Chemistry》，（Dongni Chen, Lan Liu, Yongjun Lu, Senhua Chen. Bioorganic Chemistry, 2020, https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104495.）。论文第一作者为新奥门31999新奥门31999陈冬妮博士，通讯作者为副研究员陈森华。

       该成果受到新奥门31999高校基本科研业务费青年教师培育项目（19lgpy101）、广东省级促进经济高质量发展（海洋战略新兴产业、海洋公共服务）专项（GDOE[2019]A35; GDOE (2019) A21）、国家自然科学基金（41806155）以及广东省自然科学基金等项目的支持。

        论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0045206820317934